美英关系不断恶化的同时，美国与西部印第安人的关系也在恶化，后者也促使美国走向战争之路。杰斐逊早就主张，将那些在“开化”自己方面拒绝合作的印第安人部落移居到密西西比河以外的地区。路易斯安那购买使得这项政策变得更加现实可行。“我希望，路易斯安那的购买，”他写道，“将能够把印第安人从密西西比河的一边吸引转移到另外一边去的权力置放在我们手中。”杰斐逊还积极张罗购买阿巴拉契亚山脉以西的印第安人的土地，他鼓励债主借钱给印第安人，希望不断积累的债务会迫使他们出卖自己手中的土地，从而为“我们不断增加的人口”开放一些土地。另一方面，政府也继续华盛顿的政策，在印第安人中推广和鼓励定居式的农业生活方式。本杰明·霍金斯（Benjamin Howkins）是杰斐逊的朋友，曾任俄亥俄河流域以南印第安人事务的美国代理人，他曾经在印第安人中将对非裔美国人进行奴役的制度作为文明发展的一个内容来推广。
印第安人的反应
到1800年，约有40万人美国定居者居住在阿巴拉契亚山脉以西的地区，人数大大超过了印第安人。他们看上去不可逆转的权力消失迫使一些印第安人重新思考对同化的抵制。在克里克和切落基部落中，一群由印第安人-白人混杂血统的人在梅杰·里奇（Major Ridge）和约翰·罗斯（John Ross）的带领下，热情支持联邦政府所推动的“文明”政策。许多人在他们白人父亲的帮助下，建立了做贸易的商业和变成了拥有奴隶的农场主。他们的观点引起了那些“本土化”主义者的愤怒，后者希望根除欧洲人的影响，抵制白人对印第安人土地的进一步夺取。
在印第安人中，1800—1812年这段时间被称为是“预言家的时代”。在克里克人、切落基人、肖尼人、易洛魁人和其他印第安人部落中出现了复兴印第安人生活的运动。塞尼卡部落的汉桑·雷克（Handsome Lake）克服了早期酗酒成性的毛病，劝诸印第安人不要打架斗殴、赌博、酗酒，并在肆无忌惮的性生活方面要有所节制。他相信，印第安人完全可以在不冒犯白人和不拒绝所有的白人生活方式的情况下，重新恢复自己的自主。他鼓励他的人民从事农业耕作，并接受教育。
特库姆塞的设想
特库姆塞（Tecumseh）和滕斯卡瓦特瓦（Tenskwatawa）两位肖尼人兄弟发出了一种更具好战性的信息。特库姆塞是肖尼人的头领，1795年曾拒绝签署《格伦维尔条约》。滕斯卡瓦特瓦是一个宗教预言家，他主张与白人完全分离、恢复传统的印第安人文化，并抵制联邦政府的政策。滕斯卡瓦特瓦在布道中说，白人是一切邪恶的来源，印第安人应该抛弃酒精、衣服、粮食和机器制造出的商品。他的追随者们聚集在位于印第安纳沃巴什河（Wabash）岸的普罗菲兹敦（Prophetstown）一带。
特库姆塞此刻却在横跨密西西比河流域的区间行走，试图恢复18世纪60年代尼奥林的泛印第安人联盟（在第四章中讨论过）。剩下的出路便是种族灭绝。“易洛魁人今在何方？”他问道，“纳瑞甘塞特人（Narragansett）、莫哈干人（Mohican）、波干特（Pocanet）和我们人民中其他强大的部落今在何方？他们已经在白人的贪婪和压迫面前消失了，如同白雪在太阳面前融化了一样。”他声称，印第安人必须认识到，他们属于同一个民族，他们必须团结起来，要求“在这片土地上的一种共同的和平等的权利”。他对那些把土地出卖给联邦政府的部落首领进行谴责。“卖出你的领土！为何不出卖这里的空气、大海和地球？这一切难道不是至高神灵（Great Spirit）创造出来让他的后代享用的吗？”1810年特库姆塞号召向美国边疆的定居地发起进攻。1811年11月，趁他不在的时候，美国军队在威廉·亨利·哈里森（William Henry Harrison）的指挥下，在蒂珀卡努战斗中捣毁了普罗菲兹敦。
1812年战争
关于英国人支持特库姆塞的传言也推动了1812年战争的到来。1812年6月，美国航运继续遭受攻击，麦迪逊要求国会对英宣战。总统宣称道：美国国家处在危机关头——美国人将继续作为“一个独立的民族”存在还是变成英国的“殖民者和奴才”？国会的表决显现出全国在这个问题上的分歧。新泽西以北各州的联邦党人和共和党人都坚决反对宣战，这一地区集中了全国的商业和金融业资源。南部和西部则强烈支持对英宣战。
回想起来，一个分裂的、军事上没有准备的国家居然敢于与世界上两个最强的国家之一宣战，实在是有些莽撞。1811年，美利坚银行的准营宪章到期，北部商人和银行拒绝借钱，对于联邦政府来说，筹集开战经费变得十分困难。在战争还没有结束时，联邦政府几乎陷于崩溃状态。幸运的是，英国在最初时期主要精力为欧洲战事拖累，但它也轻而易举地击败了美国发动的对加拿大的两次不堪一击的进攻，并封锁了美国的海岸线，予以美国商业毁灭性的打击。1814年，在打败拿破仑之后，英国侵入了美国。英国军队夺取了华盛顿市，焚烧了白宫，联邦政府被迫逃出该城避难。
美国人也赢得了一些军事上的胜利。1812年8月，美国战船“宪法号”（Constitution）击败了英国战舰“古雷里尔号”（Guerriere）。1813年9月，海军将领奥利弗·佩里（Oliver H. Perry）在伊利湖击败了一支英国舰队（鉴于英国自认为拥有世界上最强大的海军，这是一个令人感到十分震惊的结果——尽管美国人在五大湖上的火力超过了英国人）。随后的一年中，麦克亨利要塞（Fort McHenry）经受住了英国的炮击，致使英国人对巴尔的摩的进攻失败。正是在这个时候，弗朗西斯·斯科特·基（Francis Scott Key）谱写了“星条旗永不落”（The Star-Spangled Banner）的曲子。这首献给“自由者的土地、勇敢者的家园”的颂歌在20世纪30年代成为了美国的国歌。
同独立战争一样，1812年战争也是一场两条战线的斗争——同时针对英国人和印第安人。在征服那些与英国人站在一边的印第安人的战斗中，美国人获得了重要的胜利。1813年，特库姆塞（他被英国军队任命为将军）领导的泛印第安人联盟在靠近底特律的萨姆斯战斗（Battle of Thames）中被威廉·亨利·哈里森带领的美国军队所战败，特库姆塞本人也在这次战斗中丧生。1814年3月，一支由美国人和支持与白人社会同化的切落基和克里克印第安人组成的军队，在安德鲁·杰克逊的带领下，在亚拉巴马的霍斯舒本德战斗（Battle of Horseshoe Bend）中击败了敌对的被称为“里德斯蒂克斯族”（Red Sticks）的克里克人，他们中有800多人被杀死。杰克逊写道：“克里克人的力量将一去不复返了”，他开出的停战条件是，要求所有的印第安人，无论是与白人为敌的还是为盟的，割让他们拥有土地的一半给联邦政府，最终一共有2300万英亩土地被割让。
杰克逊然后进军新奥尔良，1815年1月，击败了一支入侵的英国军队，设计和导演了美国人在战争中的一场最伟大的胜利。尽管他是一个奴隶主，杰克逊招募了自由的黑人加入他的军队，以“自由之子”的称号来动员他们，并保证他们将获得与白人士兵同等的津贴和土地奖励。随美国军事胜利而来的是一系列显赫美国人物的政治生涯的产生。杰克逊与哈里森将搭乘军事英雄的便车，一路顺风直上，入主白宫，而据说是亲手杀死特库姆塞的理查德·约翰逊上校（Colonel Richard M. Johnson）则将在后来当选为副总统。
至此，双方都不愿再继续进行这场战争，1814年12月，美国和英国签署了《根特条约》（Treaty of Ghent），从而结束了战争。条约于1814年12月签订，但传递条约签订消息的船只直到新奥尔良战役结束之后才抵达美国。条约恢复了战前的势力划分，没有任何领土的调整和交换，也没有任何涉及强制服役和中立国航运权利的条款。考虑到这场战争并非是美国的一次军事胜利，《根特条约》是美国可以期望得到的最好结果。
战争的后果
当时有一些人把1812年战争称为是“第二次独立战争”。尽管遭到许多人的反对，但这场战争证实了共和政府拥有为保卫自己体制而进行战争的能力。新奥尔良的胜利不仅使杰克逊成为了美国的国家英雄，而且被誉为是能够展示战胜专制欧洲能力的、具有美德的共和国公民的典范。
此外，战争也结束了对密西西比河以东地带的征服，这种征服是从美国革命时就开始的。英国人和印第安人从此将不会对美国对这一广大地区的控制构成任何威胁。战争同时也粉碎了旧西北地区印第安人的残存势力，极大地削弱了南部印第安人拥有的土地面积，为美国定居者开辟了新的、肥沃富饶的土地。战争结束后，大量的白人定居者潮水般地涌入印第安纳、密歇根、亚拉巴马和密西西比，与他们同行的是他们特有的社会组织方式。“我不怀疑，”杰克逊对他的妻子写道，“在几年之内，亚拉巴马河的河岸边会呈现出一幅由优美的庄园和一望无际的富饶多产的田野构成的美丽画卷。”他没有提到，那些庄园将是由奴隶们来建造，那些田野将是由奴隶们来耕种。
英国战胜拿破仑为欧洲带来了一个长期的和平时代。随着外交在美国公众生活中扮演一个越来越次要的角色，美国人拥有的与旧世界分离的感觉也变得越来越强烈。1812年战争也增强了加拿大的民族主义意识，这种意识部分是基于与美国相分离的现实之上。同1775年一样，加拿大人此次也没有起身欢迎来自南面的入侵军队，这种情形令美国人百思不得其解：为什么加拿大人不愿意变成这个自由帝国的一部分？
联邦党的终结
杰斐逊与麦迪逊在实现一个主要的政治目标方面是成功的——置联邦党于死地。起初，1812年战争给联邦党的复活带来了幸运的机会。1812年，在反战情绪达到顶峰阶段时，麦迪逊以相对微弱的差别得以连选连任，他获得128张选举人票，他的联邦党人对手是纽约州的乔治·克林顿，获得了89票。然而联邦党人很快就给自己带来了自作自受的一击。1814年12月，一群新英格兰的联邦党人聚集在康涅狄格的哈特福特举行会议，倾诉该党积累许久的怨恨，尤其是连续几任弗吉尼亚人总统对联邦政府的主导，以及由于西部州加入联邦之后带来的新英格兰地区在联邦政治中的重要性的下降。他们呼吁对宪法进行修改，废除为南部增加政治权力的五分之三条款，要求在新州加入联邦、宣战以及指定限定贸易等立法方面必须得到国会三分之二多数议员的同意。与后来的传言相左的是，哈特福特大会并没有要求退出联邦或分裂联邦。然而它的确认为，如果联邦政府违反了宪法，州有权“介入”自己的权威。
哈特福特大会刚一结束，杰克逊便以他在新奥尔良的胜利使整个国家陷入狂热和兴奋之中。“美利坚共和国的荣誉在崛起”，一份报纸为此欢呼。在他们的演讲和布道中，政治和宗教领袖们纷纷宣布，杰克逊的胜利再次显示有一只神灵之手在关照着美国的命运。联邦党人无论如何也洗刷不掉自己身上的缺乏爱国忠诚的罪名。几年之后，这个政党就不复存在了。它在1812年战争事件上的立场只是它销声匿迹的原因之一。它所代表的都市商业和金融利益在一个不断扩张的农业国度中只是一个少数的少数。他们的精英主义意识以及对民众自治政府的不信任使得联邦党人与新国家中正在生长的民主化民情（democratic ethos）越来越不和谐。在他们日薄西山、气息奄奄的日子里联邦党人所提出的一个问题——即南部对联邦政府的绝对控制——将比该党存活得更久。国家也正处在发生深刻的经济和社会转型的起点上，这种转型将极大地增强美国商业发展的力量；而这正是为联邦党人所欢迎的、为许多共和党人所畏惧的结果。