与从墨西哥割地所获领土不同的是，堪萨斯与内布拉斯加位于美国的中心地带和西进移民必经之路的中央地段。此外，根据密苏里妥协的规定，这一地区早已禁止了奴隶制，道格拉斯的提案实际上将密苏里妥协中的禁奴条款予以废除了。一群反奴隶制的国会议员发表了《独立民主党人的呼吁书》，对道格拉斯的提议做出回应。呼吁书是由来自俄亥俄州的两名反对奴隶制的国会议员——众议员乔舒亚·吉丁斯（Joshua Giddings）和参议员萨蒙·蔡斯（Salmon P. Chase）——写作的，后来成为美国历史上最具雄辩力的政治文献之一。它把道格拉斯议案定性为是一种“对一个神圣承诺的公然践踏”，一个“阴险毒辣的阴谋”的一个组成部分，这个阴谋的目的是将自由领土转换成为一片“由主人与奴隶居住的、暴政当道的、令人沮丧的地区”。呼吁书使成千上万的北部人意识到了南部领袖的真实意图，即将他们的特殊体制延伸和扩展到整个西部地区。
经过道格拉斯的有力斡旋，堪萨斯-内布拉斯加议案最终变成了法律。然而该法案却破坏了民主党内的团结。就在国会进行辩论的时候，各种抗议集会纷纷在北部各地举行。由于担心选民对这个议案的反感会影响到他们的连选连任，众议院中有一半的北部议员投了反对票。另外一半出于对皮尔斯、道格拉斯和民主党的忠诚投了赞成票。很难想象在美国历史上还有任何其他议案比这个议案更为深刻地改变了国家的命运。议案通过之后，美国政治经历了一场深刻的重组。随后两年中，辉格党因无法对这场政治危机做出统一的回应而迅速解体。南部从一个原来由两党平分秋色的地区变成了民主党一党独大的天下。北部辉格党人的大多数与成千上万的极为不满的民主党人一起，加入到一个新的政党组织——共和党（Republican Party），这个新政党决心要阻止奴隶制在联邦领土上的进一步蔓延。