罗斯福连任总统后不久，新的危机笼罩着他的国内计划，这就是日本、意大利和德国极权主义政权的扩张野心，当时普通美国人极少注意到这一点。早在三十年代，日本首先采取行动。一九三一年，日本侵略满州，粉碎了中国军队的抵抗；一年后，日本建立满州傀儡国。受法西斯主义驱使的意大利则在利比亚边境进行领土扩张，并于一九三五至三六年征服了埃塞俄比亚。阿道夫﹒希特勒在德国组织了国社党，并夺取了政权，他进而重占莱茵河地区，并开始大规模重整军备。
图 百团大战
当极权主义的真面目日见明显，德、意、日三国继续侵略的时候，美国人由担忧转为愤怒。一九三八年，希特勒把奥地利并入德国之后，又要求得到捷克的苏台德区，欧洲大战已有一触即发之势。美国人民因在第一次世界大战时保卫民主未成感到失望，宣布任何交战国不能指望得到他们的援助。一九三五年至三七年间陆续制订的各中立法律，禁止美国和任何交战国贸易，或向其发放贷款。目的是几乎不惜任何代价，避免使美国卷入一场非美洲的战争。
图 珍珠港事件
罗斯福总统和赫尔国务卿从一开始便反对这些立法。罗斯福为加强美国海军做了许多工作，他拒不承认满州傀儡国。他和赫尔通过执行睦邻政策，在建立西半球国家间的团结上取得了重要进展。一九三五年，赫尔的贸易互惠协议重被确认，同年美国又与六个拉丁美洲国家缔结条约，并向各签字国保证，不承认用武力所作的领土变更。
在希特勒对波兰、丹麦、挪威、荷兰、比利时、法国发动闪电战后，美国人态度转硬。虽然美国人起先的反应是想置身于欧洲战争之外，事态的发展终于使他们确信，威胁欧洲安全的力量的结合也威胁着美国的安全。
图 斯大林格勒战役
法国的沦陷表明了纳粹军事机器的强大，同时也加强了美国人的上述信念。一九四O年夏，英国首遭空袭时，抱中立态度的美国人已寥寥无几。美国与加拿大成立了共同防御委员会，并联合拉丁美洲诸共和国，对民主国家在西半球的属地实行集体保护。面临日益加深的危机，国会表决同意立即使用大笔款项重整军备。一九四○年九月，又通过了美国历史上从未颁布过的第一项平时兵役法。
一九四○年的总统大选表明，美国人空前团结。罗斯福的对手温德尔﹒威尔基支持罗斯福的外交政策，对他大部份的内政方案表示同意，因而缺乏一个有吸引力的竞选题目。因此，罗斯福在十一月的大选中再度嬴得大多数人的支持。一位总统三度当选入主白宫，这在美国历史上还是第一次。
当美国人忧虑地注视着欧洲战局进展情况时，亚洲的紧张局势也加剧了。日本趁机改善其战略地位，竟然宣布建立「新秩序」，企图据此对整个太平洋地区实行霸权。英国无力抗拒，节节退却，它撤出上海，并暂时封锁滇缅公路。一九四O年夏，日本从脆弱的维希政府手中取得了使用法属印度支那机场的许可。当年九月，日本加入罗马－柏林轴心，针对这一行动，美国宣布禁止向日本出口废铁。
美国参战
一九四○年，日本似有南下夺取英属马来亚和荷属东印度群岛的石油、锡矿、橡胶的趋势。一九四一年七月，维希政府同意日本占领印度支那的剩余部份后，美国随即冻结了日本人在美的资产。日本的东条英机组阁后，在同年十一月九日帕特使来栖三郎到美国，他在抵美时声称将谋求和好的谅解。同年十二月六日，罗斯福总统作出反应，亲自向日本天皇发出和平呼吁。十二月七日晨，日本狂轰滥炸珍珠港的美国舰队和防御设施。
图 德军占领巴黎
当日本人偷袭夏威夷、中途岛、威克岛和关岛的详情从美国无线电收音机中大声播出时，美国人对罗斯福总统所称的「无理卑鄙」的袭击的态度由难以置信转为愤怒。十二月八日，国会宣布对日进入战争状态；三天后，德、意两国对美国宣战。
美国迅速准备动员其人力和整个工业生产力。一九四二年一月六日，罗斯福总统宣布了惊人的本年度生产指针：飞机六万架，坦克四万五千辆，高射炮二万门，商船一千八百万吨（载重量）。全国的一切活动－－农业、制造业、采矿、贸易、劳工、投资、交通，甚至教育和文化事业－－都被置于某种形式的新的和扩大的管制之下。政府大量筹款；创立了庞大的新的工业部门；惊人的新技术得到发展，船只与飞机的大量生产便是一例；人口也发生了大迁徙。在一次又一次的兵役法令征召之下，美国武装部队增至一干五百一十万人，到一九四三年底，约有六千五百万男女穿上军服或从事与战争有关的工作。
美国参战后不久，西方盟国决定把主要军事力量集中于欧洲，因为敌人的核心力量在欧洲，太平洋战区被列为次要。然而，一九四二年在太平洋－－海军驻扎其舰载飞机的地方，美国却获得了初期的若干重大胜利。
一九四二年五月，由于日本在珊瑚海战役中损失惨重，日本海军不得不放弃进攻澳大利亚的念头；同年六月，美国舰载飞机重创中途岛附近的日本舰队。八月，美海陆军协同作战，使美军在瓜达卡纳尔岛顺利登陆，并使美海军在俾斯麦海战役中取得另一个胜利。船厂加紧生产，使海军惊人地发展，这给取得更多的胜利带来希望。
同盟国击败轴心国
同时，军用品开始源源运往欧洲战区。一九四二年春夏两季，英军得到美国的援助，击破了德军图夺埃及的攻势，并将德国艾尔温﹒隆美尔将军逼退至的黎波里一隅，解除了对苏彝士运河的威胁。
一九四二年十一月七日，一支美军在法属北非登陆，经苦战后，大败德、意两国军队，俘获三十四万九千人。到一九四三年仲夏，地中海南岸的法西斯军队被完全肃清。那年九月，巴多格尔奥元帅领导的意大利新政府和盟军签订停战协议，十月，意大利对德宣战。在意大利激战的同时，盟军对德国铁路、工厂及武器库进行毁灭性空袭，并深入大陆，袭炸德国在罗马尼亚的普洛耶什蒂石油供应站。
一九四四年，盟国在长时间讨论战略以后，决定开辟西欧战场，藉以逼使德国从苏联战场上抽回远较可能用于意大利更多的军队。德怀特﹒艾森豪威尔威尔将军被任命为盟军最高统帅。大量准备工作就绪后，在苏联展开反攻之际，英美的第一批进攻部队遂于六月六日由优势空军掩护，登陆诺曼底海滩。在巩固滩头阵地后，更多的登陆部队蜂涌而至，盟军的钳形攻势使德守军纷纷陷入包围圈。接着盟军开始横穿法国，进入德国，不顾德军顽抗，奋力挺进。
是年八月廿五日，巴黎重光。盟军虽然在德国大门口遭到德军猛烈反攻而受阻，但到一九四五年二、三月间﹒盟军从西面开进德境；俄国军队自东西进，德军溃退。五月八日，第三帝国的陆、海、空残余部队宣布投降。
同时，美军在太平洋也大有进展。当澳大利亚和美国军队经由所罗门群岛、新不列颠岛、新几内亚以及布干维尔等地向北逐岛推进时，日趋强大的美国海军切断了日军的供应线。
大战结束
一九四四年十月，美海军在菲律宾海大捷。以后的硫磺岛和冲绳岛战役表明，日本虽然大势已去，但可能会长期抵抗。一九四五年八月，在广岛、长崎遭原子弹轰炸后，战事突然告终。九月二日，日本正式投降。
盟军在采取军事行动的同时，还举行了一系列重要的国际会议，讨论了战争的政治目标。一九四一年八月，罗斯福总统和丘吉尔首相举行了第一次这样的会议，当时美国还没有积极参战，而英、俄的军事形势似乎很险恶。
罗、邱二人在纽芬兰附近的巡洋舰上会晤，发表了有关目标的声明－－大西洋宪章，他们在声明中表示同意如下目标：不得扩张领土；在没有得到有关人民的同意时不得变更领土；各国人民有权选择自己的政府形式；恢复被剥夺自治的人民的自治；各国进行经济合作；使各国人民免除战争、担忧和匮乏；海上航行自由；放弃把武力作为外交政策的工具。
一九四三年一月，在卡萨布兰卡举行的英美两国会议决定：决不与轴心国及其巴尔干卫星国媾和，除非它们同意「无条件投降」。罗斯福坚持这个条件，其目的是向作战国人民保证，决不与法西斯和纳粹代表和谈；决不和上述代表作交易，从而使他们得以保存任何残余力量；在向德、意、日人民提出最终和平条件之前，他们的军事统治者必须向全世界承认自己已完全、彻底失败了。
一九四三年八月，英美两国在魁北克举行会议，讨论了对日作战计划及其它军事外交战略问题；两个月后，英、美、苏三国外长在莫斯科会晤。他们重申了有关无条件投降的政策；要求根除意大利法西斯主义，恢复奥地利的独立；并为了和平的利益，赞成盟国在战后进行合作。
一九四三年十一月二十二日，罗斯福和丘吉尔与蒋介石在开罗会晤，就日本的投降条件达成协议，其中包括日本放弃从过去侵略中得到的利益。十一月廿八日，罗斯福、丘吉尔和斯大林在德黑兰重申了莫斯科会议提出的条件，呼吁通过联合国机构实现永久和平。约在两年后，即一九四五年二月，他们又在雅尔塔会晤，当时胜利在望，他们达成了新的协议。俄国秘密同意在德国投降后不久参加对日作战。波兰东方疆界将大致按一九一九年的寇松线划定。斯大林要求在德国征收巨额实物赔偿，罗斯福和丘吉尔表示反对，他们经过若干次讨论后推迟作出决定。他们作出了盟军占领德国及审判和惩罚战犯的具体安排，重申大西洋宪章的原则适用于解放区人民。
此外，雅尔塔会议达成协议：联合国安全理事会成员国在影响他们安全的事情上应拥有否决权。苏联以乌克兰、白俄罗斯人口众多为理由，要求在联合国多得两票，罗斯福在这个问题上与斯大林、丘吉尔分歧很大，最后协议各大国将支持苏联的要求。
罗斯福从雅尔塔回国两个月后，在乔治亚州度假时因患脑溢血症逝世。像罗斯福那样被人民深切哀悼的人，在美国历史上是少有的。美国人民一时因这一无法弥补的损失而感到不知所措。与此同时，副总统哈里﹒杜鲁门就任总统，他开始有力地领导全国，继续为实现新政的内外政策的主要目标而努力。
一九四五年五月七日，德国投降。七月，英、美、苏三国举行波茨坦会议，拟订占领政策以及有关德国前途的方案。三国同意：应给德国留下足够的工业生产力，使它能保持宽裕的平时经济，但不使其有剩余能力重建战争机器。已知的纳粹分子将受审讯，若审讯确定它们曾参与纳粹计划提倡的残酷屠杀，他们将被处以死刑。
会议商定有必要协助对在纳粹主义下成长起来的一代人进行再教育，规定恢复德国民主政治生活的总原则。与会者还讨论了对德提出的赔偿要求，规定：苏联可以在其占领区内搬走工厂设备和财产，并可以从西方国家占领区内搬走若干财产。至于苏联早在雅尔塔会议上提出的一百亿美元的赔偿要求，这仍是个有争议的问题。
一九四五年十一月，波茨坦会议规定的战犯审判，在纽伦堡举行。英、法、苏、美各国的著名法学家审讯德国领导人，他们不仅被指控策动和进行侵略战争，还被指控违犯战争法与人道。经过十个多月的审讯，除三人外，其它人全被定罪。